Un génotype

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 9369 (2023) Citer cet article

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Les délétions autosomiques récessives du gène entier de la néphrocystine-1 (NPHP1) entraînent une structure et une fonction anormales des cils primaires. Ces délétions peuvent entraîner une maladie rénale tubulo-interstitielle connue sous le nom de néphronophtise et des maladies rétiniennes (syndrome de Senior-Løken) et neurologiques (syndrome de Joubert). La néphronophtise est une cause fréquente d'insuffisance rénale terminale (ESKD) chez les enfants et jusqu'à 1 % de l'ESKD à l'âge adulte. Les variants mononucléotidiques (SNV) et les petites insertions et délétions (Indels) ont été moins bien caractérisés. Nous avons utilisé un système de notation de la pathogénicité des gènes (GenePy) et une approche génotype à phénotype sur des individus recrutés pour le projet UK Genomics England (GEL) 100 000 Genomes (100kGP) (n = 78 050). Cette approche a identifié tous les participants atteints de maladies liées au NPHP1 signalées par les centres médicaux NHS Genomics et huit autres participants. Des scores extrêmes du gène NPHP1, souvent étayés par une hérédité récessive claire, ont été observés chez des patients de diverses catégories de recrutement, y compris le cancer, suggérant la possibilité d'une maladie plus répandue que celle précédemment appréciée. Au total, dix participants avaient des délétions homozygotes de CNV avec huit homozygotes ou hétérozygotes composés avec des SNV. Nos données révèlent également de solides preuves in silico qu'environ 44 % des maladies liées à NPHP1 peuvent être dues à des SNV avec des preuves de modélisation structurelle AlphaFold pour un impact significatif sur la structure des protéines. Cette étude suggère une sous-déclaration historique des SNVS dans les maladies liées à la NPHP1 par rapport aux CNV.

La néphrocystine-1 (NPHP1) a d'abord été localisée sur le chromosome 2q13 avant qu'une importante délétion homozygote ne soit trouvée dans cette même région1. Saunier et al. et Hildebrandt et al. identifié NPHP1 dans l'intervalle de suppression minimum avec un autre gène, MALL2,3. Ils ont tous deux noté des variantes de nucléotide unique (SNV) supplémentaires dans NPHP1 mais pas dans MALL chez les patients présentant une délétion hétérozygote. Saunier et al. ont démontré plus tard que le gène NPHP1 était flanqué de deux répétitions à faible copie (LCR) inversées de 358 kilobases (kb) et que celles-ci comprenaient toutes deux une LCR plus petite de 45 kb, contenant les points d'arrêt de suppression du patient4.

Le chromosome humain deux est issu de la fusion de deux chromosomes ancestraux de grands singes, et le point de fusion télomère-télomère est situé en 2q13. Les télomères ont plusieurs séquences répétées, ce qui peut expliquer la présence de ces LCR5. Les LCR se trouvent dans 5 à 15% du génome humain et fournissent un point où un croisement médié par la recombinaison homologue non allélique (NAHR) peut se produire5,6. Ce croisement inégal entraîne des variations structurelles, y compris des variantes du nombre de copies (CNV) telles que des duplications, des suppressions ou des inversions5.

NPHP1 est localisé aux cils de connexion dans les cellules photoréceptrices et à la base du cil rénal primaire (connu sous le nom de zone de transition) des cellules épithéliales rénales des canaux collecteurs7,8. Les cils primaires sont des organites sensoriels quasi omniprésents qui dépassent de la surface cellulaire9. Les maladies associées à NPHP1 sont donc connues sous le nom de ciliopathies10.

La délétion homozygote de NPHP1 est la cause la plus fréquente de néphronophtise (20 à 25 % des cas)11,12,13. La néphronophtise, qui signifie « néphron en voie de disparition » en grec, est une maladie rénale tubulo-interstitielle classiquement divisée en trois catégories, en fonction de l'âge de présentation : infantile, juvénile et, moins fréquemment, adolescente14. L'examen échographique révèle des reins de taille petite à normale, avec une échogénicité accrue due à la fibrose et à la perte de différenciation corticomédullaire. De petits kystes corticomédullaires peuvent se développer plus tard dans l'évolution de la maladie en raison de la perte de tissu normal14. La forme infantile diffère le plus significativement des autres formes avec apparition in utero, oligohydramnios et ESKD au cours des deux premières années de vie, mais avec des reins hypertrophiés plutôt que normaux ou rétrécis et un développement de kystes plus répandu15. La néphronophtise juvénile et adolescente peut être associée à une polyurie et à une polydipsie précédant le développement d'une maladie rénale chronique ainsi qu'à un retard de croissance14.

En plus de la néphronophtise, 15 % des patients présentent une dystrophie rétinienne (syndrome de Senior-Løken) ou des phénotypes neurologiques (syndrome de Joubert)16. Le phénotype rétinien peut être bénin17. Le syndrome de Joubert (JS) est caractérisé par une ataxie cérébelleuse, un retard mental, une hypotonie et une dysrégulation respiratoire néonatale18. La malformation cérébelleuse peut être vue sur les IRM comme le soi-disant «signe de dent molaire» (MTS). Les malformations sont moins sévères chez les patients porteurs de mutations NPHP1 avec JS plus léger qu'avec d'autres causes génétiques18,19,20.

La délétion homozygote de NPHP1 est entièrement pénétrante et, par conséquent, pathognomonique du phénotype néphronophtise11,13. Il est bien établi que la néphronophtise est l'une des principales causes d'ESKD chez les enfants14. Cependant, des données plus récentes de Snoek et al. identifié des délétions homozygotes dans NPHP1 dans 0,9% des ESKD21 adultes. Un individu a atteint l'ESKD pour la première fois à l'âge de 61 ans. 69 % des patients avaient un diagnostic antérieur autre qu'une néphronophtise, une maladie tubulo-interstitielle ou une maladie rénale kystique21. Bien que rapportés en association avec la néphronophtise, les petites insertions et délétions (indels) et les variants nucléotidiques simples (SNV) sont moins bien caractérisés dans NPHP122.

Bien que les tests d'association de variantes uniques aient identifié avec succès des variantes courantes de la maladie, ils restent sous-alimentés pour les variantes rares, même avec un nombre de cas élevé23. Nous avons donc appliqué notre système de notation au niveau des gènes, GenePy24. GenePy est un logiciel qui transforme les données au niveau des variants en données au niveau des gènes. GenePy génère un score de pathogénicité du gène entier pour chaque personne en incorporant des mesures de délétère in silico, la fréquence des allèles de la population et la zygosité observée pour chaque variant24. L'effet de plusieurs variantes au sein d'un gène est combiné en un seul score cumulatif de pathogénicité génique pour chaque individu. Les scores GenePy sont continus mais ne suivent pas une distribution normale. Des scores GenePy plus élevés sont intuitifs à un niveau de base, car des scores plus élevés représentent une charge mutationnelle pathogène plus importante en raison de mutations rares et délétères. Les scores GenePy peuvent être utilisés comme base pour hiérarchiser un grand nombre de variants candidats.

Le projet UK Genomics England (GEL) 100 000 Genomes (100kGP), qui a achevé le recrutement en 2018, visait à séquencer les génomes de patients atteints de cancer et de maladies rares et à relier ces données à des dossiers cliniques numériques. Les objectifs étaient d'améliorer le diagnostic clinique, d'adapter les thérapies, de permettre de nouvelles découvertes scientifiques et de lier la recherche à un service de médecine génomique cliniquement intégré dans le National Health Service (NHS) du Royaume-Uni25.

Utilisation du séquençage du génome entier et des données cliniques longitudinales du projet 100kGP ; nous avons cherché à identifier la variation pathogénique dans NPHP1 et les phénotypes associés en utilisant une approche génotype à phénotype. Nous avons généré des scores GenePy pour NPHP1 pour tous les individus recrutés dans le 100kGP et avons en outre incorporé des données de variation du nombre de copies (CNV). Nous avons également interrogé la fréquence des CNV et des SNV chez les individus recrutés à 100kGP et évalué les preuves des SNV contribuant au phénotype. Nous avons appliqué une approche gène d'abord ou une approche génotype à phénotype en considérant les génotypes de tous les individus recrutés dans le 100kGP, quelle que soit leur maladie. Nous avons ensuite entrepris un phénotypage inverse pour relier le spectre phénotypique associé aux différentes mutations.

Le projet de 100 000 génomes a été approuvé par le Comité d'éthique de la recherche du Service national d'éthique de la recherche pour l'Est de l'Angleterre - Comité d'éthique de la recherche de Cambridge South. Toutes les méthodes ont été réalisées conformément aux directives et réglementations en vigueur. Un consentement éclairé a été obtenu de tous les sujets et/ou de leur(s) tuteur(s) légal(aux) dans le cadre de l'étude initiale.

L'accès à l'ensemble de données GEL pour le projet (registre de recherche ID 109) a été approuvé par le partenariat d'interprétation clinique GEL rénal (GeCIP), et toutes les analyses ont été menées dans l'environnement de recherche GEL. Les patients présentant des critères d'éligibilité définis par le GEL pour une maladie rare ou un cancer ont consenti au séquençage du génome entier de la lignée germinale lié aux données de phénotype clinique, y compris les dossiers de santé électroniques longitudinaux. Des données spécifiques d'ontologie du phénotype humain (HPO) ont été recueillies au moment du recrutement en fonction de la catégorie de recrutement du participant26. Des données longitudinales supplémentaires sur le phénotype comprenaient la base de données des statistiques sur les épisodes hospitaliers (HES) contenant les détails de tous les rendez-vous d'admission, d'urgence et ambulatoires dans les hôpitaux du NHS en Angleterre enregistrés sous les codes ICD-1027. La majorité des participants ont fourni des échantillons de sang, bien qu'un petit nombre ait fourni de la salive pour l'extraction de l'ADN germinal. En plus de l'ADN germinal, certains participants recrutés dans le bras cancer ont également fourni de l'ADN de cellules tumorales somatiques.

Les données de phénotype ont été extraites de la publication de données provisoires du programme LabKey Main v11.028. Les termes d'ontologie du phénotype humain (HPO) ont été fournis en recrutant des centres de médecine génomique (GMC) selon le protocole GEL29.

Les données génomiques proviennent d'un format d'appel de variantes multi-échantillons agrégé (VCF ; aggV2) version principale 11 (17/12/20). Tous les échantillons ont été séquencés avec des lectures appariées de 150 pb dans une seule voie d'un instrument Illumina HiSeq X. La sortie de séquençage brut sous la forme d'un fichier d'appel de base binaire (BCL) a été traitée sur le flux de travail de séquençage du génome entier Illumina North Star version 4 (NSV4, v. 2.6.53.23), qui comprend l'aligneur iSAAC (v. 03.16.02.19) et Starling Small Variant Caller (v.2.4.7). Les CNV ont été appelées par le pipeline Genomics England à l'aide du logiciel de canevas Illumina30. Les échantillons ont été alignés sur l'assemblage NCBI Genome Reference Consortium Human Build 38 avec des séquences leurres. Les gVCF à échantillon unique ont été agrégés à l'aide du génotype Illumina gVCF (v.2019.02.26).

Un gVCF multisource a été extrait du gVCF agrégé à partir duquel le locus du gène NPHP1 (défini à l'aide de NCBI GRCh38/hg38 (chr2:110,123,335–110,205,062)) a été sélectionné à l'aide de bcftools 1.631,32.

Les variantes répondant aux normes de qualité minimales (GQ > 20, GQ moyen > 35, DP > 10 et absence maximale de 70 %) ont été identifiées à l'aide de vcftools 0.1.16 et retenues pour l'analyse en aval (n = 12 780)33.

Afin de générer des scores de pathogénicité des gènes entiers, nous avons appliqué l'algorithme GenePy v.1.3 pour les variantes codantes et non codantes24,34. Le score GenePy (S) pour un gène (g) et un individu (h) donnés est la somme de l'effet de tous les variants (k) où chaque locus de variant biallélique (i) dans un gène est pondéré en fonction de sa délétère prédite (en utilisant CADD(Di), zygosité et fréquence globale des allèles (gnomAD v3.0)) (f).

Le VCF a ensuite été annoté à l'aide d'ANNOVAR 1.0 pour les données de fréquence d'allèles gnomAD_version 3.0 (f) et de la base de données de gènes RefGene35. Combiné Annotation Dependent Depletion (CADD) v1.6 a été utilisé pour annoter la délétère (D)36. Nous avons limité les variantes à celles dont les scores CADD PHRED étaient supérieurs à 15 (n = 214). Ce seuil a été choisi car il représente la valeur médiane pour tous les changements de site d'épissage canonique possibles et les variantes non synonymes dans CADD.

L'algorithme GenePy est rationalisé pour inclure les indels et les SNV représentés dans les fichiers VCF mais n'intègre pas systématiquement les données CNV. Par conséquent, un score GenePy pour les délétions du gène entier CNV de NPHP1 a été intégré au score du gène entier en attribuant arbitrairement (D) comme score CADD 1,6 maximal observé pour une variante stop-gain dans le gène NPHP1 et la fréquence allélique en utilisant la variante structurelle gnomAD v2 (f = 1,798 × 10–3).

Les mutations identifiées ont été modélisées à la fois dans la base de données Missense 3D et à l'aide de Maestro Suite v13.1 et BioLuminate 4.6 Release 2022-1 (Maestro & BioLuminate, Schrödinger, LLC, New York, NY, 2021)37,38,39,40,41 . Les mutations ont été identifiées comme étant pathogènes selon les critères : (1) la substitution remplace un résidu chargé enfoui par un résidu non chargé, (2) la substitution perturbe toutes les liaisons H de la chaîne latérale/chaîne latérale et/ou la chaîne latérale /liaison(s) de la chaîne principale H-liaisons, (3) la substitution rompt toutes les liaisons H de la chaîne latérale/chaîne latérale et/ou les liaisons H de la chaîne latérale/chaîne principale formées par le type sauvage qui a été enterré, (4) la substitution entraîne une expansion ou une contraction du volume de la cavité ≥ 70 Å3, (5) la substitution rompt un pont de sel formé par le type sauvage qui a été enterré. La longueur maximale de la liaison N – O est de 5,0 Å.

L'approche génotype à phénotype incorporant les SNV, les indels et les CNV dans les scores NPHP1 GenePy classés a identifié des phénotypes rénaux, rétiniens ou neurologiques parmi les individus les mieux classés (voir tableau 1). L'âge au début de la maladie est probablement surestimé, car les données HES n'étaient disponibles qu'à partir de la date de recrutement. Au total, 26 participants ont été identifiés avec des génotypes bialléliques récessifs compatibles avec une maladie monogénique liée à NPHP1. Notre approche a identifié dix-huit patients avec un phénotype rénal ou rétinien et un génotype constant avec la maladie autosomique récessive monogénique. Les centres de médecine génomique du NHS en ont déjà signalé huit. Au total, dix délétions homozygotes du gène entier CNV de NPHP1 ont été découvertes. Des SNV homozygotes ou hétérozygotes composites compatibles avec une maladie monogénique ont été identifiés chez huit patients présentant des phénotypes rénaux, rétiniens ou neurologiques (voir Fig. 1).

Flux de travail bioinformatique avec nombre de participants avec des génotypes bialléliques pour une maladie monogénique liée à NPHP1. La comparaison de l'approche génotype à phénotype (participants avec et sans phénotypes rénaux ou rétiniens pénétrants) et celles rapportées par le pipeline clinique GEL sont entre parenthèses. Cette approche était tout à fait sensible pour capter les individus tels que résolus par le pipeline d'interprétation clinique GEL au moment de la rédaction.

Tous les SNV et indels avaient des fréquences alléliques inférieures ou égales à 4 × 10−3 selon les scores gnomAD v3.0 et CADD 1.6 PHRED entre 15 et 47 (voir tableau 2). L'évaluation de la pathogénicité des variants a été entreprise conformément aux directives de l'American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) et de l'Association for Molecular Pathology pour l'interprétation des variants de séquence42. La mise en phase du séquençage du génome entier GEL n'est pas disponible, et la confirmation chez les participants présentant d'éventuelles mutations hétérozygotes composées a nécessité l'analyse des génomes parents, le cas échéant. Cependant, les mutations faux-sens hétérozygotes composées doivent être en trans avec des délétions CNV hétérozygotes, alors que les variantes homozygotes ne nécessitent pas d'informations de phase. L'évaluation des génomes parentaux pour la ségrégation des variants candidats a été possible dans trois cas. Le participant neuf était peut-être composé hétérozygote pour R668C et S666C ; cependant, les deux variantes étaient présentes chez le père, confirmant la présence en cis. Le participant trente-trois était peut-être hétérozygote composé pour R545K et R444C ; cependant, les deux variantes étaient présentes chez la mère du participant, confirmant la présence en cis. Il a été confirmé que les variants hétérozygotes composés chez le participant quatorze (R639I et Y78H) se séparaient avec un variant chez chaque parent. Aucune variante n'a été démontrée comme étant de novo. Aucune variante n'a été prédite pour affecter l'épissage, y compris de nombreuses variantes introniques avec des scores CADD modérés à élevés. Une liste de ces variantes, y compris les variantes pathogènes hétérozygotes et celles qui n'ont pas réussi à se séparer ou qui ont été prédites bénignes dans ClinVar, sont incluses dans les données supplémentaires (voir le tableau supplémentaire 1).

L'analyse de la CNV a révélé 424/78 050 participants de 344 familles (0,54 %) avec des délétions de la CNV identifiées dans les cohortes de cancer et de maladies rares. La fréquence allélique des délétions de CNV était similaire dans les cohortes de cancers et de maladies rares et le double du taux décrit dans gnomAD SV v2.1 (voir tableau 3). Ce dernier n'est peut-être pas surprenant étant donné que le séquençage basé sur l'exome est plus difficile pour appeler les CNV.

Dix délétions homozygotes de CNV de dix familles différentes ont été classées vingt par ordre décroissant du score GenePy. Six d'entre eux n'avaient pas été signalés auparavant par les centres de médecine génomique GEL. Huit participants avec des délétions homozygotes de CNV avaient une insuffisance rénale avec ESKD (n = 6) ou CKD stade 4 (n = 2). L'âge au premier phénotype rénal enregistré à l'aide des données HES ICD-10 ou des termes HPO de recrutement variait de 6 à 52 ans. Quatre participants souffraient de dystrophie rétinienne avec un âge au premier phénotype rétinien enregistré allant de 25 à 54 ans. Un participant n'avait pas de données phénotypiques disponibles mais avait été recruté en raison d'une « insuffisance rénale inexpliquée chez les jeunes », qui nécessitait l'apparition de l'ESKD avant l'âge de 50 ans. Un participant a été recruté dans la cohorte de cancer pour le mélanome malin et avait une ESKD avec une néphrite tubulo-interstitielle et une maladie rénale hypertensive à l'âge de 52 ans et une dystrophie rétinienne héréditaire à l'âge de 54 ans. nature variante nulle de la délétion du gène donnant des preuves très solides de pathogénicité.

Huit participants avaient un phénotype compatible avec une maladie rénale ou rétinienne et des SNV homozygotes ou hétérozygotes composés. Celles-ci comprenaient une mutation stop-gain homozygote (deux frères et sœurs d'une famille), des délétions hétérozygotes du CNV avec une mutation faux-sens (deux frères et sœurs d'une famille), deux mutations faux-sens homozygotes différentes (deux individus de deux familles) et deux hétérozygotes composés possibles différents. mutations faux-sens (deux individus de deux familles). Les participants avec des mutations homozygotes stop acquises et faux-sens homozygotes et trois des dix avec des délétions homozygotes du CNV étaient connus pour avoir une consanguinité. Sur ces huit, les deux frères et sœurs avec des variantes homozygotes stop-gagnées pourraient être signalés comme pathogènes selon les directives de l'ACMG en raison de la variante nulle. Les autres SNV étaient rares (4.00E-04) ou de nouvelles variantes faux-sens avec de fortes preuves in silico de pathogénicité avec des scores CADD compris entre 18 et 28,9.

Huit autres participants de huit familles avaient des génotypes récessifs compatibles avec une maladie monogénique liée à NPHP1 mais sans phénotype documenté. Ceux-ci comprenaient six avec des mutations faux-sens hétérozygotes composées possibles et deux délétions CNV hétérozygotes composées in-trans avec une mutation faux-sens. Un participant sans phénotype rénal ou rétinien documenté a été recruté dans la cohorte du cancer. L'autre était le parent d'un participant recruté avec une déficience intellectuelle et aucune donnée phénotypique disponible pour une maladie rénale ou rétinienne.

De nombreuses délétions hétérozygotes de CNV (n = 414) ont été découvertes, dont six dans le top 50 des classements GenePy. Deux délétions hétérozygotes du CNV ont été identifiées chez les participants recrutés dans la cohorte du cancer, mais aucun phénotype rénal ou rétinien n'a été enregistré. Cependant, les délétions étaient en trans avec une variante intronique avec un score CADD 1,6 PHRED de 15,56 et trouvées dans une marque d'amplificateur actif (H3K27ac). Les SNVC hétérozygotes restants ont été classés conjointement 593 et n'ont été trouvés avec aucune variante pathogène prédite supplémentaire par CADD 1.6.

Pour explorer si des variantes pathogènes ou supposées pathogènes (décrites dans le tableau 2) pourraient avoir un impact sur l'intégrité structurelle de NPHP1, nous avons cartographié les changements les plus visibles dans le modèle structurel de NPHP1 (UNIPROT # O15259) récemment publié par AlphaFold43,44 . En bref, l'algorithme AlphaFold est un système d'IA basé sur l'analyse de cartes de contact de résidus co-évolutifs extraits d'alignements de séquences multiples (MSA) de séquences, qui alimentent deux réseaux de neurones : l'un formé sur des structures de Protein Data Bank (PDB) pour prédire les angles et les distances interatomiques ; un autre, formé pour noter la géométrie et la précision structurelle. Ce modèle identifie cinq régions structurales différentes au sein de la chaîne polypeptidique NPHP1 (voir Fig. 2) : un domaine N-terminal enrichi par des structures hélicoïdales enroulées (résidus 1 à 100, environ), une première région désordonnée 1 (résidus 100 à 150 ), un domaine SH3 (r.150 à 210), une seconde région désordonnée (210 à 240) et un domaine C-terminal globulaire riche à la fois en feuillets bêta et en hélices alpha (240 à 732). La qualité de la prédiction est généralement constamment élevée dans la plupart de ces régions, à l'exclusion des deux régions désordonnées. Des données structurelles expérimentales sont disponibles pour le domaine N-terminal coil-coiled, comme celui de la famille des protéines de domaine BAG, connu pour assurer la médiation des fonctions anti-apoptotique, et les domaines SH3 supposés être impliqués dans l'adhésion cellulaire.

Modélisation alphafold des variants de NPHP1. (A) Modèle du polypeptide NPHP1 tel que prédit par AlphaFold et annoté manuellement par les principales régions prédites. (B) Cartographie des mutations identifiées par GenePy dans le modèle structurel NPHP1. (C) Résidu R683 et son entourage de chaîne latérale prédit dans le modèle NPHP1. (D) Résidu W683 et son entourage de chaîne latérale prédit dans le modèle mutant NPHP1-R683W. Dans (C) et (D), les liaisons H sont représentées par des lignes pointillées cyan. (E) Alignement de séquences multiples montrant la conservation de R683 dans les orthologues de NPHP1 (principalement des vertébrés) ; le code couleur varie selon le niveau de conservation phylogénétique, de variable (cyan) et moyen (blanc) à conservé (marron).

Le modèle structurel de NPHP1 a permis d'évaluer l'emplacement et l'impact possible sur la structure des mutations identifiées à l'aide d'un prédicteur de faux-sens et de Maestro Suite v13.1 et BioLuminate 4.6 Release 2022-1 (Maestro & BioLuminate, Schrödinger, LLC, New York, NY, 2021)37,38,39,40,41. Premièrement, toutes les mutations ont été trouvées situées dans des régions contenant des domaines prédits (Fig. 1B supplémentaire et Tableau supplémentaire 2). Deuxièmement, il a été prédit que la plupart des mutations n'auraient pas d'impact significatif sur la structure, à l'exception de M575T et R683W ; cependant, pour M575T, un changement significatif dans la cavité est prédit compte tenu de la réduction de la taille des résidus (non illustré). De plus, pour R684W de l'autre côté, la prédiction de changement comprend : cette substitution remplace un résidu chargé enterré par un résidu non chargé (TRP), perturbe la liaison H multiple avec les résidus P670, D621, Q619 et perturbe un pont salin formé par l'atome NE de R683 et l'atome OD1 de D621. Avec une contraction de 90,504 Å3 (Fig. 1C, D supplémentaire; Tableau supplémentaire 3). Enfin, nous avons confirmé que R683 était phylogénétiquement conservé (Fig. 1E supplémentaire).

Dix-huit participants ont été identifiés avec des génotypes compatibles avec un diagnostic de maladie récessive liée à NPHP1 et des phénotypes rénaux ou rétiniens. Parmi ceux-ci, dix participants présentant des délétions homozygotes de NPHP1 pourraient être considérés comme pathogènes selon les directives de l'ACMG. Huit patients avaient des SNV homozygotes et hétérozygotes composés, dont deux variants hétérozygotes de signification incertaine (VUS) in-trans avec des délétions de CNV. Parmi ceux-ci, seuls les deux présentant des mutations stop gain homozygotes peuvent être classés comme pathogènes selon les critères de l'ACMG.

Les autres SNV étaient rares (4.00E-04) ou de nouvelles variantes faux-sens avec de fortes preuves in silico de pathogénicité. Les scores CADD PHRED étaient compris entre 18 et 28,9. Au risque de perdre certaines variantes causales, nous avons choisi un score CADD de 15 et plus. Ce seuil a été choisi car il représente la valeur médiane pour tous les changements de site d'épissage canonique possibles et les variantes non synonymes dans CADD. Les variants avec des scores CADD PHRED supérieurs à 15 devraient figurer dans les 0,5 % supérieurs des substitutions les plus délétères pouvant survenir dans le génome humain. Cependant, comme c'est le cas des variants faux-sens dans de nombreux autres gènes, ils ne peuvent pas être officiellement classés comme cliniquement pathogènes sans des tests fonctionnels in vitro ou in vivo coûteux et longs. Cela pose un problème plus large avec le goulot d'étranglement de l'interprétation clinique passant maintenant de la génomique à haut débit à un manque d'essais fonctionnels à haut débit pour confirmer la pathogénicité. Étant donné que ces variants sont rares ou même propres à une famille spécifique, le coût de développement d'« études fonctionnelles in vitro ou in vivo bien établies » est susceptible d'être prohibitif et d'entraîner une perte de bénéfice translationnel pour les patients et leurs familles. Lorsque des preuves expérimentales fonctionnelles sont disponibles, elles soutiennent les rôles de certains domaines protéiques dans l'apoptose et l'adhésion cellulaire45,46. La modélisation structurelle AlphaFold de ces SNV a également prédit un impact significatif sur la structure des protéines.

Huit autres participants avaient un génotype SNV récessif compatible avec une maladie monogénique liée à NPHP1, mais aucun phénotype rénal ou rétinien documenté. Un a été recruté avec un cancer et trois étaient des parents «non affectés». En règle générale, les données sur le phénotype sont rares pour les participants recrutés pour le cancer et pour les participants aux maladies rares autres que le proposant. Le processus de recrutement GEL pour les participants au cancer ne nécessite pas systématiquement de documentation de la fonction rénale, même si cela aurait invariablement été testé chez tous les patients subissant un traitement pour leur cancer. Les parents «non affectés» sans phénotype enregistré au moment du recrutement et sans données longitudinales de la CIM-10 HES pourraient être dus au fait qu'ils n'ont pas été évalués cliniquement, qu'ils ont une maladie subclinique ou qu'ils ont une maladie clinique qui n'est pas documentée, qui peut se présenter plus tard ou n'est pas complètement pénétrant.

Lors de l'évaluation de l'hétérozygotie composée, la difficulté est que certaines variantes peuvent se trouver sur le même chromosome. Cela ne peut actuellement pas être évalué avec des données à lecture courte telles que celles utilisées par Genomics England. Nous avons confirmé la présence d'in-trans chez un participant grâce à l'évaluation parentale. Leur jeune âge peut expliquer le manque de données phénotypiques pour les proposants avec des variantes hétérozygotes composées. Ils peuvent encore développer une maladie importante au cours de leur vie (deux avaient moins de 15 ans). Les données basées sur les matrices sur les délétions homozygotes de NPHP1 CNV de Snoek et al. suggère que les individus peuvent ne pas atteindre le stade terminal de l'insuffisance rénale avant la septième décennie21. Un suivi longitudinal de ces participants à l'aide des données HES de GEL sera nécessaire pour clarifier la pénétrance et confirmer d'autres cas.

Le grand nombre de participants au projet 100kG a offert une occasion unique d'identifier l'éventail complet des variations pathogènes dans NPHP1 et les maladies apparentées. Nous avons donc appliqué une approche génotype à phénotype plus objective et agnostique. Un avantage significatif par rapport à une approche cas-témoin est qu'elle exclut la nécessité d'exclure les participants des analyses basées sur l'ascendance ou la parenté prédite. Ceci est particulièrement important compte tenu de la sous-représentation des individus d'ascendance non européenne dans la littérature génétique. Comme pour toutes les approches qui implémentent des données à lecture courte, cette approche est soumise aux mêmes limitations. Cela inclut une sensibilité réduite pour détecter des variantes dans des régions très variables et l'absence de représentation de phase. Un manque de données de phase est particulièrement problématique dans la maladie de l'adulte où l'ADN parent peut ne pas être disponible pour déterminer la zygosité, limitant ainsi la capacité d'évaluer les variantes hétérozygotes composées. Comme pour toutes les données à grande échelle, la notation GenePy dépend de la qualité des données et de l'élimination des biais systématiques et des artefacts techniques. Cependant, les données génomiques anglaises utilisées étaient d'une grande intégrité, tous les échantillons étant séquencés avec des lectures appariées de 150 pb dans une seule voie d'un Illumina HiSeq X.

Nos données soutiennent l'avantage d'une première approche génique qui permet l'identification des génotypes et des phénotypes associés sans biais par rapport à leur phénotype. Cette approche peut être appliquée à n'importe quel gène et inclut des participants qui pourraient encore développer une maladie. Notamment, l'approche génotype-phénotype n'a manqué aucun individu signalé comme résolu par le pipeline d'interprétation clinique GEL au moment de la rédaction. Selon les données du questionnaire de sortie du GMC, neuf participants de sept familles ont été signalés par GEL à l'aide du pipeline d'interprétation clinique. Cependant, un a été signalé pour un autre gène rétinien (PDE6B) autre que NPHP1. Cela met en évidence la possibilité que certains participants aient plus d'un diagnostic moléculaire monogénique. Dans une étude complète sur l'exome de 7374 patients, 101 (4,9%) avaient des diagnostics impliquant plus d'un locus, et les phénotypes associés pouvaient être distincts ou se chevaucher47. Tous les patients avec plus d'un diagnostic génétique étaient consanguins.

Les délétions homozygotes du CNV de NPHP1 sont une cause bien définie d'insuffisance rénale. Cependant, la contribution des SNV et des indels aux maladies rénales et rétiniennes est moins bien caractérisée. Cette étude suggère que les variants pathogènes de NPHP1 sont plus fréquents qu'on ne l'avait estimé précédemment et que les SNV pourraient représenter jusqu'à 44 % des diagnostics de maladie monogénique liée à NPHP1. Cela peut représenter une estimation prudente, car les participants sans phénotype rénal ou rétinien enregistré (en raison du jeune âge ou du manque d'identification) peuvent encore présenter ces phénotypes.

L'approche gène d'abord (génotype à phénotype) combinée à un score de pathogénicité génique (GenePy) a permis l'identification du spectre génétique moléculaire complet de la néphrocystine-1 (NPHP1) dans le projet britannique de 100 000 génomes, indépendamment de la parenté ou de l'ascendance. Les données de soutien de la modélisation structurelle AlphaFold suggèrent que jusqu'à 44 % des diagnostics de maladies liées à NPHP1 peuvent être causés par des SNV en plus des délétions de CNV bien décrites. L'augmentation de la disponibilité des données génomiques par phases à partir du séquençage à lecture longue devrait renforcer la puissance de cette approche et permettre une évaluation fiable des variants hétérozygotes composés. Le suivi longitudinal fournira des données sur la capacité à prédire les futurs états pathologiques chez les individus ayant un score GenePy élevé.

Les données complètes sont disponibles dans l'environnement de recherche sécurisé de Genomic England. L'accès est contrôlé pour protéger la vie privée et la confidentialité des participants au projet Genomics England 100 000 Genomes et pour se conformer au consentement donné par les participants pour l'utilisation de leurs données de santé et génomiques. L'accès aux données complètes est autorisé aux chercheurs après inscription auprès d'un partenariat d'interprétation clinique Genomics England (GeCIP) (https://www.genomicsengland.co.uk/about-gecip/for-gecip-members/data-and-data-access /) et en contactant l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Konrad, M. et al. De grandes délétions homozygotes de la région 2q13 sont une cause majeure de néphronophtise juvénile. Hum. Mol. Genet. 5, 367–371 (1996).

Article CAS PubMed Google Scholar

Hildebrandt, F. et al. Un nouveau gène codant pour une protéine à domaine SH3 est muté dans la néphronophtise de type 1. Nat. Genet. 17, 149-153 (1997).

Article CAS PubMed Google Scholar

Saunier, S. Un nouveau gène qui code pour une protéine avec un domaine putatif d'homologie src 3 est un gène candidat pour la néphronophtise juvénile familiale. Hum. Mol. Genet. 6, 2317-2323 (1997).

Article CAS PubMed Google Scholar

Saunier, S. et al. Caractérisation du locus NPHP1 : Mécanisme mutationnel impliqué dans les délétions dans la néphronophtise juvénile familiale. Suis. J. Hum. Genet. 66, 778–789 (2000).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yuan, B. et al. Des analyses génomiques comparatives du locus NPHP1 humain révèlent une architecture génomique complexe et son évolution régionale chez les primates. PLoS Genet. 11, e1005686 (2015).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Bailey, JA, Yavor, AM, Massa, HF, Trask, BJ & Eichler, EE Duplications segmentaires : Organisation et impact au sein de l'assemblage actuel du projet du génome humain. Génome Res. 11, 1005-1017 (2001).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Fliegauf, M. et al. La néphrocystine se localise spécifiquement dans la zone de transition des cils rénaux et respiratoires et des cils reliant les photorécepteurs. Confiture. Soc. Néphrol. 17, 2424-2433 (2006).

Article CAS PubMed Google Scholar

Eley, L., Moochhala, SH, Simms, R., Hildebrandt, F. & Sayer, JA La néphrocystine-1 interagit directement avec Ack1 et est exprimée dans le tube collecteur humain. Biochimie. Biophys. Rés. Commun. 371, 877–882 (2008).

Article CAS PubMed Google Scholar

Reiter, JF & Leroux, MR Gènes et voies moléculaires sous-tendant les ciliopathies. Nat. Rév. Mol. Cell Biol. 18, 533–547. https://doi.org/10.1038/nrm.2017.60 (2017).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wolf, M. & Hildebrandt, F. Nephronophthisis. Pédiatre Néphrol. 26, 181–194. https://doi.org/10.1007/s00467-010-1585-z (2011).

Article PubMed Google Scholar

Halbritter, J. et al. Identification de 99 nouvelles mutations dans une cohorte mondiale de 1 056 patients atteints d'une ciliopathie liée à la néphronophtise. Hum. Genet. 132, 865–884 (2013).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hildebrandt, F., Attanasio, M. & Otto, E. Nephronophthisis : mécanismes pathologiques d'une ciliopathie. Confiture. Soc. Néphrol. 20 , 23–3 https://doi.org/10.1681/ASN.2008050456 (2009).

Article CAS PubMed Google Scholar

Braun, DA & Hildebrandt, F. Ciliopathies. Cold Spring Harb. Perspective. Biol. 9, 028191 (2017).

Article Google Scholar

Hildebrandt, F. & Zhou, W. Ciliopathies associées à la néphronophtise. Confiture. Soc. Néphrol. 18, 1855–1871. https://doi.org/10.1681/ASN.2006121344 (2007).

Article CAS PubMed Google Scholar

Hildebrandt, F. et al. Identification génétique moléculaire des familles atteintes de néphronophtise juvénile de type 1 : taux de progression vers l'insuffisance rénale. Rein Int. 51, 261–269 (1997).

Article CAS PubMed Google Scholar

Caridi, G. et al. Syndromes réno-rétiniens : association d'anomalies rétiniennes et de néphronophtise récessive chez des patients porteurs d'une délétion homozygote du locus NPH1. Suis. J. Kidney Dis. 32, 1059-1062 (1998).

Article CAS PubMed Google Scholar

Birtel, J. et al. La néphronophtise associée au gène NPHP1 est associée à une rétinopathie occulte. Rein Int. 100, 1092–1100 (2021).

Article CAS PubMed Google Scholar

Parisi, MA et al. La délétion du gène NPHP1 associée à la néphronophtise juvénile est présente dans un sous-ensemble d'individus atteints du syndrome de Joubert. Suis. J. Hum. Genet. 75, 82–91 (2004).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Caridi, G. et al. Syndrome de délétion néphronophtise de type 1 avec symptômes neurologiques : prévalence et signification de l'association. Rein Int. 70, 1342-1347 (2006).

Article CAS PubMed Google Scholar

Castori, M. et al. La délétion du gène NPHP1 est une cause rare de troubles liés au syndrome de Joubert. J. Med. Genet. 42, e9 (2005).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Snoek, R. et al. Les délétions du gène NPHP1 (néphrocystine-1) provoquent l'IRT à l'âge adulte. Confiture. Soc. Néphrol. 29, 1772-1779 (2018).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, Y., Chen, F., Wang, J., Zhao, Y. et Liu, F. famille mixte. BMC Néphrol. 20, 1–5 (2019).

Article Google Scholar

Bansal, V., Libiger, O., Torkamani, A. & Schork, NJ Stratégies d'analyse statistique pour les études d'association impliquant des variantes rares. Nat. Révérend Genet. 11, 773–785 (2010).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mossotto, E. et al. GenePy—Un score pour estimer la pathogénicité des gènes chez les individus à l'aide de données de séquençage de nouvelle génération. BMC Bioinform. 20, 254 (2019).

Article CAS Google Scholar

Génomique Angleterre. La base de connaissances nationale sur la recherche en génomique et les soins de santé v5. https://doi.org/10.6084/m9.figshare.4530893.v5 (2019).

Kohler, S. et al. L'ontologie du phénotype humain en 2021. Nucleic Acids Res. 49, D1207–D1217 (2021).

Article PubMed Google Scholar

Organisation Mondiale de la Santé. La classification CIM-10 des troubles mentaux et comportementaux : descriptions cliniques et directives de diagnostic. Classification CIM-10 des troubles mentaux et comportementaux (1992).

Nelson, EK et al. LabKey Server : une plate-forme open source pour l'intégration, l'analyse et la collaboration de données scientifiques. BMC Bioinform. 12, 71 (2011).

Article Google Scholar

Kohler, S. et al. Élargissement de la base de connaissances et des ressources de l'ontologie du phénotype humain (HPO). Nucleic Acids Res. 47, D1018–D1027 (2019).

Article PubMed Google Scholar

Roller, E., Ivakhno, S., Lee, S., Royce, T. & Tanner, S. Canvas : détection polyvalente et évolutive des variantes du nombre de copies. Bioinformatique 32, 2375–2377 (2016).

Article CAS PubMed Google Scholar

Li, H. Un cadre statistique pour l'appel de SNP, la découverte de mutations, la cartographie d'association et l'estimation des paramètres génétiques de la population à partir de données de séquençage. Bioinformatique 27, 2987–2993 (2011).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

NPHP1 néphrocystine 1 [Homo sapiens (humain)]—Gène—NCBI. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4867

Danecek, P. et al. Le format d'appel de variante et VCFtools. Bioinformatique 27, 2156–2158 (2011).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

GitHub—UoS-HGIG/GenePy-1.3 : dernière version de GenePy compatible avec GRCh38 et GRCh37 (hg19). https://github.com/UoS-HGIG/GenePy-1.3

Wang, K., Li, M. & Hakonarson, H. ANNOVAR : Annotation fonctionnelle des variants génétiques à partir de données de séquençage à haut débit. Nucleic Acids Res. 38, e164–e164 (2010).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Rentzsch, P., Witten, D., Cooper, GM, Shendure, J. & Kircher, M. CADD : Prédire la délétère des variantes dans tout le génome humain. Nucleic Acids Res. 47, D886–D894 (2019).

Article CAS PubMed Google Scholar

Khanna, T., Hanna, G., Sternberg, MJE et David, A. Catalogue Web Missense3D-DB : une analyse basée sur les atomes et un référentiel de variantes génétiques codant pour les protéines humaines 4M. Hum. Genet. 140, 805–812 (2021).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ittisoponpisan, S. et al. Les structures 3D prédites des protéines peuvent-elles fournir des informations fiables sur la question de savoir si les variantes faux-sens sont associées à la maladie ?. J. Mol. Biol. 431, 2197-2212 (2019).

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhu, K. et al. Détermination de la structure des anticorps à l'aide d'une combinaison de modélisation d'homologie, de raffinement basé sur l'énergie et de prédiction de boucle. Structure des protéines. Fonct. Bioinformer. 82, 1646–1655 (2014).

Article CAS Google Scholar

Salam, NK, Adzhigirey, M., Sherman, W., Pearlman, DA et Thirumalai, D. Approche basée sur la structure pour la prédiction des liaisons disulfure dans les protéines. Protéine Ing. Dés. Sél. 27, 365–374 (2014).

Article CAS PubMed Google Scholar

Beard, H., Cholleti, A., Pearlman, D., Sherman, W. & Loving, KA Application d'une notation basée sur la physique pour calculer les énergies libres de liaison pour les mutations d'acides aminés uniques dans les complexes protéine-protéine. PLoS One 8, e82849 (2013).

Article ADS PubMed PubMed Central Google Scholar

Richards, S. et al. Normes et lignes directrices pour l'interprétation des variants de séquence : une recommandation consensuelle conjointe de l'American College of Medical Genetics and Genomics et de l'Association for Molecular Pathology. Genet. Méd. 17, 405–424 (2015).

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Varadi, M. et al. Base de données sur la structure des protéines AlphaFold : Élargissement massif de la couverture structurelle de l'espace des séquences protéiques avec des modèles de haute précision. Nucleic Acids Res. 50, D439–D444 (2022).

Article CAS PubMed Google Scholar

Jumper, J. et al. Prédiction très précise de la structure des protéines avec AlphaFold. Nature 596, 583–589 (2021).

Article ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mannella, V. et al. Le domaine N-terminal de NPHP1 se replie en une bobine enroulée monomérique à trois brins antiparallèle gauche avec une fonction anti-apoptotique. ACS Chem. Biol. 14, 1845–1854 (2019).

Article CAS PubMed Google Scholar

Le Maire, A. et al. Structure RMN en solution du domaine SH3 de la néphrocystine humaine et analyse d'une néphronophtise juvénile causant une mutation. Structure des protéines. Fonct. Bioinformer. 59, 347-355 (2005).

Article Google Scholar

Posey, JE et al. Résolution des phénotypes de maladies résultant de la variation génomique multilocus. N. Engl. J. Med. 376, 21-31 (2017).

Article CAS PubMed Google Scholar

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Cette recherche a été rendue possible grâce à l'accès aux données et aux résultats générés par le projet 100 000 génomes. Le projet 100 000 génomes est géré par Genomics England Limited (une société en propriété exclusive du ministère de la Santé et des Affaires sociales). Le projet 100 000 génomes est financé par le National Institute for Health Research et le NHS England. Le Wellcome Trust, Cancer Research UK et le Medical Research Council ont également financé des infrastructures de recherche. Le projet 100 000 génomes utilise les données fournies par les patients et collectées par le National Health Service dans le cadre de leurs soins et de leur soutien. David Rinaldo pour ses précieux conseils sur la modélisation à l'aide de la suite Maestro & BioLuminate (Schrodinger, NY). Les analyses des variantes du nombre de copies dans NPHP1 ont été initialement réalisées par le Dr Guillermo del Angel, Alexion Pharmaceuticals Inc. Cette étude a été soutenue par le Centre de recherche biomédicale de Southampton de l'Institut national de recherche en santé (NIHR). Les opinions exprimées sont celles des auteurs et pas nécessairement celles du NIHR ou du ministère de la Santé et des Affaires sociales.

Une liste des auteurs et de leurs affiliations apparaît à la fin de l'article.

Université de Southampton, Duthie Building (MP 808), Hôpital général de Southampton, Tremona Road Shirley, Southampton, SO16 6YD, Royaume-Uni

Gary Leggatt, Guo Cheng, Sumit Narain, Christine Gast, Rodney D. Gilbert et Sarah Ennis

Medetia, Imagine Institute for Genetic Diseases, 24 Boulevard du Montparnasse, 75015, Paris, France

Luis Briseño-Roa & Jean-Philippe Annereau

Wessex Kidney Centre, Portsmouth Hospitals University NHS Trust, Southwick Hill Road, Cosham, Portsmouth, PO6 3LY, Royaume-Uni

Gary Leggatt et Christine Gast

Hôpital pour enfants de Southampton, Hôpital général de Southampton, Tremona Road Shirley, Southampton, SO16 6YD, Royaume-Uni

Rodney D.Gilbert

Hôpital universitaire Southampton NHS Foundation Trust, Hôpital général de Southampton, Tremona Road Shirley, Southampton, SO16 6YD, Royaume-Uni

Gary Leggat

Génomique Angleterre, Londres, Royaume-Uni

JC Ambrose, P. Arumugam, R. Bevers, M. Bleda, F. Boardman-Pretty, CR Boustred, H. Brittain, MA Brown, MJ Caulfield, GC Chan, A. Giess, A. Hamblin, S. Henderson, TJP Hubbard, R. Jackson, LJ Jones, D. Kasperaviciute, M. Kayikci, A. Kousathanas, L. Lahnstein, A. Lakey, SEA Leigh, IUS Leong, FJ Lopez, F. Maleady-Crowe, M. McEntagart, F. Minneci, J. Mitchell, L. Moutsianas, M. Mueller, N. Murugaesu, AC Need, P. O'Donovan, CA Odhams, C. Patch, D. Perez-Gil, MB Pereira, J. Pullinger, T. Rahim , A. Rendon, T. Rogers, K. Savage, K. Sawant, RH Scott, A. Siddiq, A. Sieghart, SC Smith, A. Sosinsky, A. Stuckey, M. Tanguy, AL Taylor Tavares, ERA Thomas, SR Thompson, A. Tucci, MJ Welland, E. Williams, K. Witkowska, SM Wood et M. Zarowiecki

William Harvey Research Institute, Queen Mary University of London, Londres, EC1M 6BQ, Royaume-Uni

Boardman-Pretty F, Caulfield MJ, Henderson S, Jones LJ, Kasperaviciute D, Moutsianas L, Mueller M, Need AC, Patch C, Sosinsky A, ERA Thomas, Tucci A, Witkowska K; SM Wood

Université d'East Anglia, Norwich, Royaume-Uni

JN Griffin

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L'analyse et l'interprétation de l'ensemble des données de séquençage du génome ont été effectuées principalement par GL, GC, SN et SEGL ont préparé les tableaux 1, 2 et 3 et le tableau supplémentaire 1. L'expertise en matière de protéomique a été fournie par LBR et JPALBR ont préparé la Fig. 1 supplémentaire et les tableaux supplémentaires. 2 et 3. La perspective clinique a été fournie par GL, CG et RDG Le manuscrit a été rédigé par GL et LBR, avec la contribution de tous les autres auteurs.

Correspondance à Gary Leggatt.

JPA et LBR sont actionnaires de Medetia Pharmaceuticals ; JPA et LBR sont auteurs de la demande de brevet WO2109/075369A1, actuellement en phase d'examen national PCT. Il n'y a pas d'autres conflits d'intérêts.

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Réimpressions et autorisations

Leggatt, G., Cheng, G., Narain, S. et al. Une approche génotype à phénotype suggère une sous-déclaration de variants nucléotidiques uniques dans les maladies liées à la néphrocystine-1 (NPHP1) (UK 100,000 Genomes Project). Sci Rep 13, 9369 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-32169-4

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Reçu : 26 août 2022

Accepté : 23 mars 2023

Publié: 09 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-32169-4

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